Wesentlich wurde die Gesellschaft in ihrem Vorhaben, der Ausführung ih res immer dringender gewordenen Erweiterungsbaues näherzutreten, dadurch gefördert daß annähernd gleichzeitig im Oktober 1897 von zwei Männern aus dem Kreise ihrer Mitglieder, welche den Notstand des Museums aus eigener Anschauung kennen gelernt hatten, ihrem Baufonds die ansehnliche Summe von je M. 50000 überwiesen wurde. Nachdem durch weitere Schenkungen und durch die eigenen Rücklagen der Gesellschaft der Baufonds eine Höhe von rund M. 150 000 erreicht hatte, wurden nach Aufstellung eines vorläufigen Bauprogrammes durch die Verwaltung am 1. Mai 1899 sechs hiesige Architekten ersucht, Pläne zu dem beabsichtigten Erweiterungsbau einzureichen und später die eingegangenen Pläne der sachverständigen Beurteilung des Geh. Hof- und Baurats Professor Dr. Paul Wallot in Dresden unterbreitet. Sodann wurde im September 1899 eine beschränkte Anzahl wohlwollender Gönner der Gesellschaft in einem von zahlreichen Mitgliedern derselben Unterzeichneten Rundschreiben ersucht, durch weitere Schenkungen die notwendige Bausumme aufzubringen.
Inzwischen war durch die Verhandlungen der Administration der Dr. Sencken- bergischen Stiftung mit dem Magistrate, bezüglich der Festsetzung der Baulinie an der Bleichstraße, festgestellt worden, daß infolge des projektierten Durchbruchs einer vom Eschenheimer Tor durch die Stift- und Senckenbergstraße über den alten Peterskirchhof nach dem Nordosten der Stadt führenden Straßenzuges für die Umgegend des Eschenheimer Tores in nicht ferner Zeit eine derartige Verkehrssteigerung zu gewärtigen sei, daß ein Zurückrücken der Baulinie dem ganzen Stiftungsgelände entlang unvermeidlich werden müsse, und daß somit in absehbarer Zeit eine Niederlegung der sämtlichen derzeitigen Museumsbauten wie auch des Bibliothekgebäudes ins Auge zu fassen sei.
Durch diese Feststellung war die Museumsfrage mit einem Schlage in ein ganz neues Stadium gerückt. Bereits in seinem motivierten Gutachten vom 5. April 1900 hatte Geh. Rat Professor Wallot auf die Unzweckmäßigkeit des ursprünglich von der Verwaltung aufgestellten Bauprogramms hingewiesen und auch der durch Verwaltungsbeschluß vom 28. April 1900 mit der weiteren Bearbeitung des Projektes beauftragte Architekt L. Neher hatte gewichtige Bedenken gegen die Ausführung des Programmes geltend gemacht. In einem ausführlichen Berichte vom 30. Mai 1900 hat Architekt Neher darauf hingewiesen, daß die Ausführung des ursprünglichen Entwurfes in praktischer Hinsicht eine äußerst ungünstige Ausnützung des vorhandenen Baugeländes bedeute und besonders hervorgehoben,
1. daß die enorme Fassade des zukünftigen Museums vom Eschenheimer Tor bis zur sog. „Radgasse“ reichend, in architektonischer Hinsicht in keinem Verhältnis zu der relativ geringen Breite der Bleichstraße stehen würde,
2. daß mit Rücksicht auf die Architektur der Fassade das Hauptportal des Museums in den Mittelbau an der Bleichstraße zu verlegen sein würde, während dasselbe mit Rücksicht auf das öffentliche Interesse an die Hauptverkehrsstraße, d.h. gegenüber des Eschenheimer Turmes gelegt werden müsse,
3. daß namentlich der Mittelbau, um den räumlichen Bedürfnissen der Gesellschaft zu genügen, eine Tiefe erhalten müsse, die eine richtige Beleuchtung wesentlich erschwere, und daß schließlich
4. eine bequeme Zirkulation der Besucher in dem neuen Museum nach seinem späteren Ausbau vollständig ausgeschlossen sein würde.
Gleichzeitig hat Architekt Neher die Grundrißskizze zu einem neuen Projekte eingereicht, welches die erwähnten Mißstände vollständig beseitigt hat und zugleich den inzwischen durch die städtischen Behörden genehmigten Fluchtlinien am Eschenheimer Tor, an der Bleich- und Stiftstraße Rechnung trägt. Dieses neue Projekt sieht den Hauptbau des zukünftigen Museums mit relativ kurzer Fassade am Eschenheimer Tor und symmetrisch anschließend zwei längere, durch einen hinteren Querbau verbundene Flügel an der Bleichstraße und an der Stiftstraße vor. Es ermöglicht zudem die Erhaltung und weitere Benützung des Anatomiegebäudes, während die Ausführung des ursprünglichen Projektes die Niederlegung desselben vor Beginn der Neubauarbeiten und mithin die Verlegung des pathologischanatomischen Instituts in anderweitige Räume erfordert haben würde.
Angesichts der durch Festlegung der Baulinie veränderten Sachlage und der gewichtigen Bedenken der Architekten hat die Gesellschaft am 25. August 1900 dem neuen Projekte einstimmig den Vorzug vor dem früheren Projekte gegeben und beschlossen, vorbehaltlich der Genehmigung durch die Administration der Dr. Senckenbergischen Stiftung, zunächst den an der Bleichstraße gelegenen Flügel des neuen Museums, anschließend an das jetzige Gebäude, sowie einen Teil des in den botanischen Garten hineinreichenden hinteren Querbaues aufzuführen.